GnRh-antagonisten: een veelbelovende medische behandeling bij endometriose

Endometriose is een systemische inflammatoire aandoening die zich heterogeen kan presenteren. Vroege diagnose door middel van nauwgezet klinisch onderzoek, herkenning van systemische manifestaties van de ziekte en gerichte echografie is belangrijk zodat een behandeling kan worden opgestart die zowel de pijn als de systemische manifestaties van de ziekte aanpakt. GnRh-anatagonisten zijn een nieuwe belangrijke tweedelijnstherapie voor de behandeling van endometriose: ze zijn zeer effectief in de onderdrukking van ernstige dysmenorrhee en kunnen langdurig en oraal worden toegediend.

Endometriose : een systemische inflammatoire aandoening

Endometriose wordt gekenmerkt door het voorkomen van endometriaal weefsel buiten de uterus en gaat gepaard met pijn en subfertiliteit. Tijdens de reproductieve fase wordt 5-10% van de vrouwen getroffen door endome- triose. Endometriose kan ontstaan door retrograde menstruaties maar ook door hematologische of lymfatische verspreiding van stamcellen uit het beenmerg of andere peritoneale endometrioseletsels.

Een derde mogelijke pathogenese is de coeloommetaplasie waarbij er metaplastische veranderingen optreden van mesenchymale cellen ter hoogte van het peritoneum, pleura of de ovaria. De proliferatie van endometriose- letsels gebeurt onder invloed van oestradiol. Momenteel is er groeiende evidentie dat endometriose moet worden beschouwd als een systemische inflammatoire aandoening eerder dan een lokale pelviene aandoening. Endometriose leidt tot stoornissen in het lever- en vet- metabolisme en veranderingen ter hoogte van de hersenen die kunnen leiden tot neurologische symptomen zoals angst, depressie, vermoeidheid en hypersensitiviteit voor pijn. Dit zijn symptomen die frequent voorkomen bij patiënten met endometriose¹.

Ondanks de hoge prevalentie wordt de diagnose bij veel vrouwen slechts laattijdig gesteld en wordt effectieve therapie uitgesteld. Tot voor kort was een diagnostische laparoscopie de gouden standaard voor het stellen van de diagnose, maar gelukkig zien recente guidelines een gerichte anamnese, een grondig klinisch onderzoek en beeldvorming nu als eerste stap².

Eerstelijnsbehandeling: NSAID’s en progestagen

De behandeling van endometriose is uitdagend. Onafhankelijk van de wijze van behandeling, medisch of heel- kundig, zal bij 50% van de behandelde patiënten een herval van de symptomen optreden binnen de 5 jaar. Het doel van de behandeling is het onderdrukken van letselgroei, behandelen van de pijn en idealiter ook onder- drukken van de systemische inflammatie. De eerstelijns- behandeling is het gebruik van NSAID’s in combinatie met progestagenen. NSAID’s remmen cyclooxygenase enzymes waardoor de productie van prostaglandines en de inflammatie vermindert.

Progestagenen en laaggedoseerde combinatiepreparaten met oestroprogestativa zijn effectief bij minstens twee derden van de symptomatische patiënten. Hoewel verschillende progestagenen gebruikt kunnen worden bij de behandeling van endometriose, kan Dienogest naar voor worden geschoven als voorkeursprogestageen. Dienogest in continue toediening resulteert in een oestrogeenspiegel (39 pg/ml), die zorgt voor een optimale onderdrukking van de endometriose letsels zonder een negatieve impact te hebben op de botombouw³.

Progestagenen en oestroprogestativa zijn niet succesvol bij ongeveer één derde van de symptomatische patiënten. Gonadotropin-releasing hormoon (GnRH) agonisten zijn een tweedelijnsbehandeling. GnRH-agonisten werken via negatieve feedback op de hypofyse en zullen na een initiële stimulatie van de gonadotrofines leiden tot een onderdrukking van de gonadotrofines en een drastische hypooestrogenemie. De storende nevenwerkingen zoals warmteopwellingen, vaginale droogte, osteoporose en verminderd libido enerzijds en de intramusculaire toediening anderszijds belemmeren een langdurig gebruik. 

GnRH-antagonisten: een innovatieve tweedelijnsbehandeling

Antagonisten vormt een nieuwe groep van medicatie die bij de behandeling van endometriose gebruikt kan worden. De antagonisten binden zich aan de GnRH-receptoren van de hypofyse, waardoor de werking van endogeen GnRH wordt geblokkeerd. Hierdoor ontstaat een suppressie van de gonadotrofines en de endogene productie van oestrogeen en progesterone. Antagonisten kunnen oraal worden toegediend.

Elagolix is goedgekeurd in de VS maar door het negatief effect op de botdensiteit mag het product maximaal 24 maanden worden gebruikt. Er blijft dus een nood aan medische endometriosebehandeling die langdurig kan worden gebruikt.

Relugolix werd bestudeerd als een combinatiepreparaat met oestradiol en norethisteroneacetaat (Relugolix 40 mg - oestradiol 1 mg – norethindrone 0,5mg). Het oestra- diol verlicht bepaalde ongewenste effecten die gepaard gaan met de daling van oestrogenen zoals opvliegers en daling van de botmineraaldichtheid, en norethisteron verlaagt het risico op endometriumhyperplasie. In 2022 werd het preparaat goedgekeurd voor de behandeling van matige tot ernstige symptomen van baarmoederfibromen bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd⁴. De werkzaamheid bij endometriose werd beoordeeld in twee gerandomiseerde, gecontroleerde studies versus placebo, met een identieke opzet, bij in totaal 1261 vrouwen met matige tot ernstige endometriose⁵.

• De associatie bleek na 24 weken een betere werkzaamheid te hebben dan placebo voor het bekomen van een respons op het vlak van dysmenorroe (respons bij 75% van de patiëntes versus 27-30% voor placebo) en niet-menstruele bekkenpijn (respons bij 59-66% van de patiëntes versus 40-43% voor placebo) (gezamenlijke primaire eindpunten). Een verbetering van de pijn treedt op vanaf 4 weken behandeling. Het feit dat niet menstruele pijn minder reageert op de behandeling dan dysmenorroe is vermoedelijk het gevolg van een andere pathofysiologie: niet menstruele pijn wordt vermoedelijk multifactorieel beïnvloed door bijvoorbeeld adhesies, fibrose, chronische inflammatie en centrale sensitisatie, die minder reageren op de inductie van hypooestrogenemie.
• De associatie had ook een betere werkzaamheid voor het verminderen van het opioïdengebruik en dyspareunie (secundaire eindpunten). Er was een hoog opioïdengebruik in de onderzochte populaties.
• De belangrijkste nevenwerkingen waren hoofdpijn, nasofaryngitis en warmteopwellingen.
• Vanaf 90 dagen behandeling vertoont 75% van de patiënten amenorrhoea of oligomenorrhoea.
• Een beoordeling na 6 maanden toonde geen verminderde botdensiteit ten opzichte van de placebo, maar de vrouwen die werden opgenomen in de studie waren jong (gemiddelde leeftijd 34 jaar). Bovendien is een evaluatie na 6 maanden, in het bijzonder in het kader van een mogelijk chronische behandeling, niet voldoende om zeker te zijn dat er geen botverlies zal optreden. 
• Een extensiestudie van 80 weken is lopende om de werkzaamheid en de veiligheid verder te onderzoeken. 

Echografie bij endometriose: expertise maakt het verschil

Gynaecologen met echografische expertise behalen een sensitiviteit van 81-88% voor de detectie van endometrioma’s met een specificiteit van 97%. Voor minder ervaren echografisten is dit respectievelijk 66-69% en 97%. AZ Sint-Lucas Brugge beschikt over een grote expertise in het uitvoeren van gynaecologische echografie. Dr. Van Holsbeke maakte een doctoraat over gynaecologische echografie en is auteur van talrijke artikels in nationale en internationale tijdschriften.

Bij endometriose is het de taak van de echografist om de invasiediepte van rectosigmoidletsels en de betrokkenheid van de ureters te beoordelen om zo een multidisciplinaire chirurgische aanpak uit te stippelen. Staging van endometriose vergt echter expertise ongeacht de beeldvormingstechniek die wordt gebruikt.

Er is veel onderzoek gedaan met de vraag welke beeldvormingstechniek het best is, MRI of transvaginale echografie. Een Cochrane-review uit 2016 toonde aan dat echografie een hogere specificiteit heeft voor de detectie van oppervlakkige peritoneale letsels ten opzichte van MRI. Tussen beide technieken bleek ook dat er geen verschil is in de detectie van endometrioma’s en rectosigmoid letsels en dat MRI een hogere sensitiviteit heeft wat betreft ureterletsels en letsels ter hoogte van de sacro-uteriene banden.

Een systematische review uit 2021 van 30 studies met meer dan 3000 patiënten toonde aan dat er geen verschil is tussen echografie wat betreft detectie van rectosigmoid letsels, weliswaar steeds in handen van ervaren echografisten of radiologen.

TVS: transvaginal ultrasound, DIE: deep entrometriosis
*Strong heterogeneity between studies  **8 studies

Meer weten?

Dienst Gynaecologie-Verloskunde
050 36 50 80
secretariaat.gynaecologie@stlucas.be

Bronnen

1  Taylor HS, Kotlyar AM, Flores VA. Endometriosis is a chronic systemic disease: clinical challenges and novel innovations. Lancet. 2021 Feb 27; 397(10276):839-852.

2  NICE. Endometriosis : diagnosis and management. London: National Institute for Healath and Care Excellence, 2017

3 Klipping C, Duijkers I, Remmers A, Faustmann T, Zurth C, Klein S, Schuett B. Ovulation-inhibiting effects of dienogest in a randomized, dose-control- led pharmacodynamic trial of healthy women. J Clin Pharmacol. 2012 Nov;52(11):1704-13.

4 Al-Hendy A, Lukes AS, Poindexter AN 3rd, Venturella R, Villarroel C, Critchley HOD, Li Y, McKain L, Arjona Ferreira JC, Langenberg AGM, Wagman RB, Stewart EA. Treatment of uterine fibroid symptoms with Relugolix combination therapy. N Engl J Med. 2021 Feb 18;384(7):630-642.

5 Giudice LC, As-Sanie S, Arjona Ferreira JC, Becker CM, Abrao MS, Lessey BA, Brown E, Dynowski K, Wilk K, Li Y, Mathur V, Warsi QA, Wagman RB, Johnson NP. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2). Lancet. 2022 Jun 18;399(10343):2267-2279. 5.